Ключевые публикации

Мапхис, Н., Пибоди, Дж., Кросси, Э., Цзян, С., Ахмад, Ф., Альварес, М., Монсур, С.К., Яни, А., Янг, Ю. Силлеруд, Л., Уилсон, К., Селвин, Р., Бригман, Дж., Кэннон, Дж., Пибоди, Д.С., Чакериан, Б., и К. Бхаскар (2019). Qβ Вакцина на основе вирусоподобных частиц вызывает устойчивый иммунитет и защищает от таупатии. npj Vaccines 4, Номер статьи: 2. 03 июня 2019 г.

Fanni AM, Monge FA, Lin CY, Thapa A, Бхаскар К., Whitten DG, Chi EY (2019). Высокая селективность и чувствительность олигомерных п-фениленэтиниленов для обнаружения фибриллярных и префибриллярных амилоидных белковых агрегатов. ACS Chem Neurosci, 2019 Mar 20; 10 (3): 1813-1825.

Раз Л, Бхаскар К., Weaver J, Marini S, Zhang Q, Thompson JF, Espinoza C, Iqbal S, Maphis NM, Weston L, Sillerud LO, Caprihan A, Pesko JC, Erhardt EB, Rosenberg GA (2019). Гипоксия способствует гиперфосфорилированию тау-белка с сопутствующей невропатологией при сосудистой дисфункции. Neurobiol Dis. 2019 июн; 126: 124-136.

Бемиллер С.М., Мапхис Н.М., Формика С.В., Уилсон Г.Н., Миллер С.М., Сюй Джи, Кокико-Кокран О.Н., Ким К.В., Юнг С., Кэннон Дж.Л., Криш С.Д., Кардона А.Э., Лэмб Б.Т., Бхаскар К.. (2018). Генетическое усиление экспрессии хемокинового домена CX3CL1 не может предотвратить патологию тау в мышиных моделях таупатии. J нейровоспаление . 2018 25 сентября; 15 (1): 278.

Мапхис, Н., Цзян, С., Биндер Дж., Райт, К., Гопалан, Б., Лэмб, Б.Т. и Бхаскар, К. (2017). MECP2 - новый регулятор тау-патологии, связанной с таупатиями. Границы в молекулярной неврологии 2017 Мар 17; 10: 69.

Цзян, С. и Бхаскар, К. (2017). Динамика систем комплемента, цитокинов и хемокинов в регуляции синаптических функций и дисфункций, связанных с болезнью Альцгеймера. Журнал болезни Альцгеймера 2017;57(4):1123-1135.  PMID: 28372329.

Кокико-Кокран, О.Н., Сэйбер, М., Пунтамбекар, С., Бемиллер, С.М., Кацумото, А., Ли, Ю.С., Бхаскар, К., Рансохофф, RM и Лэмб, BT (2017). Черепно-мозговое повреждение у мышей модели hTau: усиление острого макрофагального ответа и изменение долгосрочного восстановления. J Нейротравма 31 августа. Doi: 10.1089 / neu.2017.5203.

Maphis, N, Jiang, S, Xu, G, Kokiko-Cochran, ON, Roy, SM, Van Eldik, LJ, Watterson, DM, Lamb, BT и Бхаскар, К. (2016). Селективное подавление α-изоформы p38 MAPK спасает патологию тау-белка на поздней стадии. Исследования и терапия болезни Альцгеймера (15; 8 (1): 54). PMID: 27974048. PMCID: PMC5157054.

Maphis, N, Xu, G, Kokiko-Cochran, ON, Cardona A, Ransohoff RM, Lamb BT и Бхаскар К. (2015). Реактивная микроглия вызывает патологию тау-белка и способствует распространению патологического тау-белка в головном мозге. Мозг Июнь; 138 (Pt 6): 1738-55. DOI: 10.1093 / мозг / awv081. PMID: 25833819. PMCID: PMC4542622.

Мапхис, Н., Сюй, Дж., Кокико-Кокран, О.Н., Кардона А., Рансохофф, Р.М., Лэмб, Б.Т. и Бхаскар К. (2015). Потеря тау-белка спасает нейродегенерацию, опосредованную воспалением. Границы неврологии. 3 июня; 9: 196. DOI: 10.3389 / fnins.2015.00196. PMID: 26089772. PMCID: PMC4452825.

Раз, Л. *, Кнофель, Дж. И Бхаскар, К. (2015). Невропатология и цереброваскулярные механизмы деменции. J. Церебральный кровоток и метаболизм 15 июля: doi: 10.1038 / jcbfm.2015.164. PMID: 26174330. PMCID: PMC4758551. 

Комуро, Y, Сюй, G, Бхаскар, К. и Лэмб, BT (2015). Экспрессия человеческого тау снижает нейрогенез у взрослых в мышиной модели таупатии.Нейробиология старенияИюнь; 36 (6): 2034-42. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2015.03.002. PMID: 25863528. PMCID: PMC4724414.

Кокико-Кочаран, ON, Рансохофф, L, Винстра, M, Ли, S, Сэйбер, M, Sikora, S, Текнипп, R, Xu, G, Bemiller, S, Wilson, G, Crish, S,Бхаскар, К., Ли, Ю.С., Рансохофф, Р.М., Лэмб, Б.Т. (2015). Изменение нейровоспаления и поведения после черепно-мозговой травмы на мышиной модели болезни Альцгеймера.J. Нейротравманоябрь 23rdDOI: 10.1089 / neu.2015.3970. PMID: 26414955.

Чаухан, С, Ахмед, З., Брэдфут, С.Б., Арко-Менса, Цзян, С, Дж, Манделл, Массачусетс, Бланше, Ф, Уоллер, А, Склар, Л, Тимминс, Г.С., Мафис, Н,Бхаскар, К.,Пиге, В., Деретич, В. (2015). Фармацевтический скрининг выявляет новый целевой процесс активации аутофагии с широким трансляционным потенциалом.Природа связи27 октября; 6: 8620. PMID: 26503418. PMCID: PMC4624223.

Бхаскар, К., Мапхис, Н., Сюй, Г., Варвел, Н.Х., Кокико-Кокран, О.Н., Вейк, JP, Стаугайтис, С.М., Кардона, А., Рансохофф, Р.М., Херруп, К., и Лэмб, Б.Т. (2014) . Фактор-альфа некроза опухоли, происходящий из микроглии, управляет событиями нейронального клеточного цикла, связанными с болезнью Альцгеймера.Нейробиология болезни62, 273-285.

Бхаскар К., Хоббс Г.А., Йен Ш., Ли Г. (2010). Фосфорилирование тау-белка тирозином 18 сопровождает прогрессирование заболевания в моделях таупатии на трансгенных мышах. Невропатология и прикладная нейробиология 36 (6): 462-77 Баскар К., Маган Конерт, Ольга Н. Кокико-Кокран, Астрид Кардона, Ричард Рансохофф и Брюс Лэмб (2010). Регуляция тау-патологии рецептором фракталкина микроглии.Нейрон 68 (1): 19-31. Видео Аннотация. Пресс-релиз Science Daily и Предупреждение об эврике от Американской ассоциации развития науки (AAAS) 

Бхаскар К., Миллер М, Хлудзинский А, Загорский М, Лэмб Б.Т. (2009). Путь PI3K-Akt-mTOR регулирует события нейронального клеточного цикла, вызванные бета-амилоидным олигомером.  Молекулярная нейродегенерация 4: 14.

Варвел Н, Бхаскар К., Коуннас М.З., Вагнер С.Л., Ян Й., Лэмб Б.Т., Херруп К. (2009). НПВП предотвращают, но не обращают вспять повторного входа в клеточный цикл нейронов на мышах с болезнью Альцгеймера. J. Клинические исследования 2009; 119(12):3692-702.

Бхаскар К.*, Varvel N *, Patil AR, Pimplikar SW, Herrup K и Lamb BT (2008) Олигомеры Aβ индуцируют повторный вход в клеточный цикл нейронов при болезни Альцгеймера. J Neurosci. 28 (43): 10786-93. * Равный вклад.

Шарма В.М., Литерский Ю.М., Бхаскар К. и Ли Джи (2007). Тау влияет на стимулированное факторами роста ремоделирование актина. J Cell Science 2007 1 марта; 120 (Pt 5): 748-57.

Бхаскар К., Йен Ш., Ли Г (2005). Связанные с заболеванием модификации tau влияют на взаимодействие между Fyn и tau. J. Biol. Chem . 2005; 280(42):35119-25.

Шарма В.М., Шариф М.М.,Бхаскар К, Калидас С., Шетти П.А., Кристофер Р., Рамамохан Ю., Пант Н., Шетти Т.К. (2005). Ядерная локализация Munc18-1 (p67) в мозге взрослой крысы и клетках PC12.Neurochem Int.47 (3): 225-34.

Бхаскар К., Шариф М.М., Шарма В.М., Шетти А.П., Рамамохан Ю., Пант Х.С., Раджу Т.Р., Шетти К.Т. (2004). Совместная очистка и локализация Munc18-1 (p67) и Cdk5 с белками цитоскелета нейронов. Neurochem Int, 44: 35-44.

Ли Джи, Тангавел Р., Шарма В.М., Литерски Дж., Бхаскар К., Fang S, Do L, Andreadis A, Van Hoesen G, Ksiezak-Reding H (2004). Фосфорилирование тау с помощью fyn: последствия для болезни Альцгеймера.  J. Neurosci. 24: 2304-12.

Бхаскар К., Шетти А.П., Шариф М.М., Рамамохан Ю., Шетти Т.К. (2002). Дериватизация протеолитических продуктов динитрофенолом и ее применение в анализе активности протеаз. Методы J Neurosci 120: 155-61.

Исследования

Роль иммунной системы в болезни Альцгеймера (БА): специфическое для микроглии нейровоспаление и индукция тау-патологии, события клеточного цикла нейронов и нейродегенерация.

I. Регуляция тау-патологии болезни Альцгеймера с помощью нейровоспаления, специфичного для микроглии. Выраженные нитчатые включения тау-белка, ассоциированного с микротрубочками (MAPT), и нейродегенерация являются отличительными чертами многих нейродегенеративных таупатий, включая AD. Хотя точная этиология многих из этих таупатий остается неясной, невропатологически они характеризуются внутриклеточными агрегатами гиперфосфорилированного MAPT, нейровоспалением и гибелью клеток.

Все больше данных свидетельствует о том, что нейровоспаление может напрямую вносить вклад в патофизиологию нейродегенеративных таупатий. Недавно мы предоставили убедительные доказательства того, что нейровоспаление, клеточно-автономное для микроглии, ускоряет фосфорилирование MAPT, агрегацию и нарушение поведения на мышиной модели таупатии (hTau). Примечательно, что эффекты активации микроглии на патологию MAPT усиливались, когда у мышей был дефицит специфического для микроглии рецептора фракталкина, CX3CR1.

Мы также продемонстрировали, что интерлейкин-1 (IL1), высвобождаемый реактивной микроглией, индуцирует фосфорилирование MAPT в первичных нейронах посредством активации нейронального рецептора IL1 (IL1R) и пути митоген-активируемой протеинкиназы p38 (p38 MAPK). В настоящее время мы изучаем, может ли блокирование пути IL1-p38 MAPK-MAPT с помощью фармакологических или генетических средств блокировать патологию MAPT, нейродегенерацию и улучшать когнитивные функции в различных моделях таупатии.

II. Клеточно-автономный эффект микроглии на индукцию событий клеточного цикла нейронов при болезни Альцгеймера. Массивная потеря нейронов - один из ярких патологических признаков БА. Считается, что один из способов гибели постмитотических нейронов - эктопическое вхождение в клеточный цикл, что часто происходит на очень ранних стадиях заболевания.

Ранее мы продемонстрировали возникновение событий клеточного цикла нейронов (CCE) в модели AD у трансгенных мышей (R1.40), аналогичных тем, которые происходят при AD человека. Кроме того, эти события зависели от амилоидогенного процессинга белка-предшественника амилоида (АРР), предшествовали отложению сенильных бляшек и совпадали с усилением нейровоспаления.

Недавно мы также продемонстрировали, что Tool-Like Receptor-4 (TLR4), опосредованный индукцией нейровоспаления, ускоряет нейрональные CCE, в то время как блокирование воспаления с помощью NSAID полностью блокирует нейрональные CCE и снижает активацию микроглии. Наша недавняя работа предполагает, что нейровоспаление, клеточное автономное по отношению к микроглии, индуцирует нейрональную экспрессию циклина D1, репликацию ДНК, которая сопровождается нейродегенерацией.

В настоящее время мы изучаем различные механизмы, с помощью которых нейровоспаление микроглии может запускать нейрональные CCE и как митотически активные нейроны в конечном итоге умирают с использованием различных генетических моделей и методов визуализации.

Нейроны

Митотически активный нейрон

Текущие участники лаборатории

Г-жа Николь Мапхис (HS старший специалист по исследованиям) - руководитель лаборатории
Д-р Шанья Цзян - Сотрудник докторантуры
Г-жа Джессика Биндер - Студент BSGP
Г-жа Леа Уэстон - Студент BSGP

Контактное лицо лаборатории:

BMSB 352: 505-272-4206
BMSB 362: 505-272-5790