Беспрецедентный кризис общественного здравоохранения, связанный со злоупотреблением рецептурными опиоидами как на региональном, так и на национальном уровне, в настоящее время охватывает Соединенные Штаты. Хотя основные причины, связанные с этим кризисом общественного здравоохранения, в значительной степени спекулятивны, одним из возможных факторов является резкое увеличение количества рецептурных опиоидов для лечения хронической боли за последнее десятилетие. Доклинические исследования убедительно подтверждают, что опиоиды не только оказывают негативное воздействие на боль, но также и то, что против хронической боли могут быть нацелены неопиоидные препараты, которые не действуют напрямую на нейроны, тем самым снижая склонность к зависимости. Перенос иммунных клеток в центральную нервную систему (ЦНС) и иммуноподобные глиальные клетки в ЦНС (например, астроциты и микроглия) необходимы для развития и поддержания острых и хронических болей из-за несоответствующей нейроиммунной активации. Одним из иммунных рецепторов, обнаруженных в ЦНС, является Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), который, как известно, индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1b (IL-1b). Неопиоидные соединения, которые блокируют путь TLR4-IL-1b, могут обеспечивать значительно лучший терапевтический эффект, чем опиатные препараты. Один - обеспечить моей лаборатории заключается в выявлении неопиоидных препаратов, которые используют эндогенные противовоспалительные механизмы, приводящие к подавлению провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b, обеспечивая новый подход к лечению хронической боли у людей, при этом не имея возможности вызывать привыкание. Помимо тестирования нескольких новых и одобренных FDA соединений, моя лаборатория тесно сотрудничает с Центром открытия молекулярных лекарств UNM. http://unmcmd.health.unm.edu для выявления и тестирования потенциально новых болеутоляющих средств, позволяющих избежать побочных эффектов, связанных с опиоидами.
Воздействие алкоголя во время беременности может привести к совокупности нарушений от легкой до тяжелой, которые включают когнитивные и поведенческие нарушения, представляющие собой континуум, называемый расстройствами алкогольного спектра плода (ФАСН), с распространенностью ~ 4.8% в некоторых регионах США. Растущее количество доказательств убедительно указывает на неблагоприятное влияние воздействия алкоголя на развитие центральной нервной системы (ЦНС) на клеточное и молекулярное программирование нейроиммунной функции. На животных моделях пренатального воздействия алкоголя (PAE) экспрессия иммунных сигнальных молекул мозга, провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (IL-1β), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-) и хемокина CCL2 значительно повышена. . Хотя признаки сенсорных аномалий, включая тактильную чувствительность, наблюдаемые у детей с ФАСН, считаются результатом психосоциальных факторов, основная причина может включать неврологическую дисфункцию. Действительно, модели PAE на животных показывают повышенную чувствительность к легкому прикосновению, хорошо известное патологическое сенсорное состояние, опосредованное аберрантными нейронными действиями в спинном мозге. Клинически сенсорная гиперчувствительность известна как аллодиния у пациентов с хронической болью, а модели аллодинии на животных показывают, что патологическая активация болевых нейронов происходит в спинном мозге, опосредованной IL-1β, TNF-и CCL2. Глиальные клетки (астроциты и микроглия) являются ключевыми продуцентами этих провоспалительных цитокинов. Таким образом, животные модели аллодинии и PAE обнаруживают удивительное нейроиммунное перекрытие. Целью этого исследования является определение типов клеток спинного мозга, помимо нейронов, которые играют важную роль в нейроиммунных адаптациях у потомков с PAE, которые повышают восприимчивость взрослых к нейропатии. Результаты предоставят новые знания для понимания происхождения аберрантных взаимодействий PNS- и CNS-иммунной системы из-за PAE, выявив предрасположенность к заболеваниям, начинающимся у взрослых, таким как невропатическая боль.
Моя лаборатория тесно сотрудничает с Центром исследования алкоголя в Нью-Мексико (NMARC; Центр исследования алкоголя в Нью-Мексико ), чтобы понять нейробиологические механизмы, лежащие в основе заболеваний ЦНС, связанных с ФАСН, и использовать эти знания для разработки более эффективных вмешательств для пациентов с ФАСН.
3. Механизмы устойчивости к глюкокортикоидам при пренатальном воздействии алкоголя.
Многие физиологические процессы, на которые влияет пренатальное воздействие алкоголя (PAE), регулируются глюкокортикоидами. Устойчивость к глюкокортикоидам (т.е. пониженная чувствительность к действию ГК) и нечувствительность к рецепторам глюкокортикоидов связаны с множеством хронических заболеваний, многие из которых связаны с иммунной функцией, а также связаны с ПАЕ. Основное внимание в исследовании уделяется выяснению того, вызывает ли PAE нечувствительность к глюкокортикоидным рецепторам, которая выражается в нарушении регуляции гипоталамо-гипофизарной оси и повышении провоспалительных свойств головного мозга и снижении противовоспалительных цитокинов в стрессовых условиях, а также имеет ли место сдвиг в развитии нормального стресса и иммунитета. наблюдаются реакции в раннем возрасте, и если эти изменения сохранятся и во взрослой жизни. Цель исследования моей лаборатории - выявить молекулярные механизмы, лежащие в основе изменений программирования чувствительности к глюкокортикоидам во время развития ЦНС, которые сохраняются и во взрослой жизни. Эта информация будет использоваться для разработки целевых вмешательств, которые обращают вспять или уменьшают эффекты PAE на чувствительность рецепторов глюкокортикоидов и ответы нейроиммунных сигнальных молекул. Для достижения этих целей моя лаборатория сотрудничает с Исследовательским центром алкоголя Нью-Мексико (NMARC; Центр исследования алкоголя в Нью-Мексико).