Лаборатория Бригмана изучает, как нарушение развития нервной системы и психоневрологические заболевания приводят к неадаптивным изменениям в поведении, которые снижают качество жизни, с целью устранения этих нарушений и улучшения результатов.
Традиционно в исследованиях на грызунах используются модели поведения, в которых основное внимание уделяется их сильным сторонам (копание, обоняние, навигация). Хотя эти подходы дали множество данных, они сильно отличаются от того, как мы измеряем когнитивные функции у людей. Основная цель лаборатории - разработать и проверить новые тесты для исследования поведенческих результатов, которые можно напрямую сравнить с клиническими данными. Начиная с 2001 года я работал над разработкой и уточнением задач с использованием сенсорных подходов к экранному обучению, памяти и управляющему поведению. Эта работа помогла установить полезность мыши в исследованиях управляющих функций и привела к более широкому принятию оперантных парадигм сенсорных экранов для высокопроизводительного скрининга. За последние 10 лет моя лаборатория интегрировала in vivo запись активности корковых нейронов и локальных потенциалов поля во время выполнения этих задач. in естественных условиях чтобы помочь нам лучше понять, как разные области мозга опосредуют определенное поведение. Совсем недавно мы участвовали в мультиуниверситетском исследовании по сравнению нейронной активности, связанной с определенным поведением как у грызунов, так и у людей, чтобы проверить полезность данных о поведении грызунов в разработке терапевтических целей.
Влияние алкоголя на функцию коры головного мозга и процессы исполнительного контроля, которые он лежит в основе, является критически важной проблемой, поскольку потеря этих ключевых процессов может привести к серьезному снижению качества жизни. Хотя влияние воздействия на развитие или взрослого человека на пространственные и, в меньшей степени, оперативные задачи хорошо задокументировано, в нескольких исследованиях использовалось онлайн-измерение нейрональной функции для анализа изменений на уровне цепи после воздействия. Использование техник в естественных условиях методы записи, лаборатория Бригмана, даже более умеренного пренатального воздействия достаточно, чтобы нарушить поведенческую гибкость и изменить корковое возбуждение и рекрутмент. Кроме того, PAE нарушает регуляцию кортико-полосатой координации, необходимой для поведенческой гибкости. Недавно мы показали, что PAE также изменяет поведение при восстановлении и зрительно-пространственную дискриминацию при воздержании от EtOH в раннем взрослом возрасте. Интересно, что мы также показали, что среда в раннем периоде жизни может значительно изменить результаты в этих моделях.
Потеря определенных подтипов NMDAR в коре, гиппокампе и полосатом теле может изменить как обучение, так и синаптическую пластичность. Основываясь на фундаментальных исследованиях, проведенных в лаборатории Холмса, моя лаборатория изучила роль GluN2A и GluN2B, содержащих NMDAR, с использованием моделей условного нокаута для всего переднего мозга и фармакологической инактивации. Мы показали, что потеря GluN2A в масштабах всего мозга ухудшает простое обучение и гибкость при выполнении задачи по смене установки. Кроме того, мы показали, что потеря GluN2B в коре и гиппокампе щадит обучение дискриминации, но снижает способность усваивать соответствующие правила и применять эти правила к новым проблемам. Более поздние исследования объединили мышей с нокаутом GluN2B с в естественных условиях запись во время поведения, чтобы показать, что потеря субъединицы влияет как на корковую, так и на стратальную активность, а также на то, как области взаимодействуют. Учитывая данные о том, что нарушения развития, такие как пренатальное воздействие алкоголя, изменяют экспрессию субъединицы NMDAR, в настоящее время мы исследуем, может ли эта экспрессия опосредовать эффективное обучение и переключение.
Нарушения исполнительной функции - общая черта многих нервно-психических расстройств. Фактически, когнитивный дефицит может иметь большее негативное влияние на качество жизни пациентов с шизофренией, чем негативные или позитивные симптомы. Доклинические модели шизофрении показали, как потеря определенных систем приводит к поведенческим нарушениям при выполнении задач перевода. Ранее я показал, что потеря ГАМКергической функции в переднем мозге была достаточной, чтобы изменить внимание и нарушить обратное обучение, в то время как хронический фенциклидин изменял показатели социальных исследований, но щадил обучение и обратное обучение. Недавно The Brigman Lab в сотрудничестве с Mellios Lab в UNM продемонстрировали, что circHomer1a, обогащенной нейронами circRNA, экспрессируемой в лобной коре, было достаточно, чтобы нарушить реверсирование в нашей задаче визуального различения на сенсорном экране. Важно отметить, что лаборатория Mellios также показала, что circHomer1a был значительно снижен в посмертных образцах ткани PFC у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством. Текущие продолжающиеся совместные исследования исследуют механизмы того, как изменения в кольцевых микроРНК могут нарушать поведение.