Конкретная цель 1: Установление психиатрической чувствительности при принятии решений исследовать / эксплуатировать у пациентов с ЧМТ. Предполагается, что пациенты с ЧМТ с импульсивностью будут демонстрировать чрезмерно исследовательские ответы, а пациенты с компульсивностью будут демонстрировать чрезмерно исследовательские ответы по сравнению с моделями Марковского процесса принятия решений (MDP).
Конкретная цель 2: Выявить невропатологию, лежащую в основе неадекватного изучения / использования принятия решений при ЧМТ. Предполагается, что данные s и FMRI сходятся, чтобы предположить, что невропатологии AMY-VS-PFC лежат в основе неадекватного принятия решений, связанных с нейропсихиатрическими симптомами при ЧМТ.
Конкретная цель 3: Создание моделей для поддержки разработки протокола рациональной стимуляции мозга. Данные из цели 2 будут использоваться для ограничения вычислительных моделей для разработки протоколов транскраниальной стимуляции постоянным током высокой четкости (HD-tDCS) для максимального увеличения потока тока к анатомическим мишеням. Затем оптимизированный протокол будет оценен как метод модуляции принятия решений по исследованию / использованию у здоровых контролей и пациентов с ЧМТ в будущем проекте, связанном с CBRR.
Конкретная цель 1: Связано ли возникновение распространяющейся деполяризации коркового вещества (CSD) или определенных типов CSD с ухудшением неврологических или рентгенологических исходов после острой травмы головного мозга?
Конкретная цель 2: Можно ли обнаружить CSD с помощью неинвазивных или минимально инвазивных методов?
Конкретная цель 3: Какое влияние оказывают другие системные и локальные переменные на возникновение и тип CSD?
Конкретная цель 4: Какой метод определения и оценки CSD является наиболее точным?
Гипотеза: Sпредшествующие деполяризации (SD) являются ключевым механизмом, лежащим в основе острого поведения и периода уязвимости, следующих за сотрясением мозга.
Конкретная цель 1: Проверка гипотезы о том, что распространяющаяся деполяризация (SD) способствует острому поведению после удара. Сотрясения мозга у подростков вызывают серьезную озабоченность и возникают из-за развивающегося мозга. Сотрясение мозга (или легкие черепно-мозговые травмы) часто описываются острыми симптомами неврологической дисфункции, которые включают головные боли, головокружение, тошноту, дезориентацию и / или когнитивные нарушения, но не требуют потери сознания. Текущие рекомендации по диагностике и восстановлению сотрясения мозга основаны на этих преходящих симптомах. Обычно симптомы проходят в течение нескольких часов или дней, но примерно у 20–30% людей симптомы могут сохраняться в течение недель или месяцев. Подросткам обычно требуется больше времени для восстановления. Однако механизмы, лежащие в основе острых симптомов и уязвимости второго удара, плохо изучены. Это критический пробел, который необходимо заполнить, потому что существует явная нехватка эффективных методов лечения сотрясений мозга во время острой фазы, способствующих восстановлению и восстановлению мозга.
Конкретная цель 2: Проверка гипотезы о том, что фаза острой травмы связана с периодом уязвимости ко второму удару.. Повторные сотрясения мозга связаны со стойкими изменениями поведения, тяжелым когнитивным дефицитом и связаны с патологией головного мозга, связанной с хронической травматической энцефалопатией (ХТЭ). Посттравматические симптомы часто усиливаются и сохраняются дольше у людей, перенесших сотрясение мозга в анамнезе. Нарушения мозгового кровотока (CBF) и метаболическая дисфункция уже давно связаны с сотрясениями мозга. Клинически предполагается, что этот период нарушения CBF и метаболической дисфункции связан с повышенной уязвимостью ко второму удару.
Долгосрочная цель: Помощь в разработке стратегий и методов лечения для улучшения восстановления мозга после легких черепно-мозговых травм. Цель состоит в том, чтобы определить основной механизм (ы) неврологической дисфункции и период уязвимости, который наступает после травмы у мышей-подростков. Мы и другие недавно предоставили захватывающие первоначальные доказательства того, что большие медленно распространяющиеся волны корковой деполяризации инициируются закрытой травмой черепа и ответственны за длительное снижение CBF (~ 90 мин). Роль СД в симптомах сотрясения мозга и уязвимости ко второму удару в настоящее время неизвестна. Обоснование предлагаемых исследований заключается в том, что полученные здесь знания обеспечат основу для новых подходов к устранению известных последствий СД, чтобы способствовать восстановлению мозга и ограничить долгосрочные последствия сотрясений мозга, которые очень распространены и часто являются серьезным изнурительным типом черепно-мозговой травмы. .
Крысиная модель ответной нервной стимуляции при эпилепсии
Конкретная цель 1: Я определю, эффективна ли стимуляция областей мозга, способствующих быстрым быстрым движениям, в снижении тяжести припадков на вызванной модели эпилепсии. Недавние исследования выявили сеть областей мозга, в которых экспериментальная стимуляция вызывает быстрый переход в фазу быстрого сна, если субъект находится в медленноволновом сне16,17. Я буду нацеливаться на одну из этих областей мозга, холинергические нейроны педункулопонтинного ядра (PPT) в модели киндлинга крыс, чтобы проверить свою рабочую гипотезу о том, что пороги припадков выше, когда холинергические сигналы от PPT к таламусу вызывают корковую асинхронию.
Конкретная цель 2: Я определю, может ли стимуляция PPT перед приступом снизить тяжесть приступа при эпилепсии.
модель, связанная со спонтанными припадками. Реальные приступы часто трудно предсказать, поэтому необходима хроническая модель, чтобы мотивировать переводимость этой цели приступа. Сообщество прогнозирования изъятий за последние пять лет добилось больших успехов в прогнозировании изъятий и состояний, предрасположенных к изъятиям18,19. Я применю новейшие достижения в области прогнозирования приступов к каиновой модели хронической фокальной эпилепсии, чтобы проверить свою гипотезу о том, что стимуляция PPT может предотвратить прогнозируемые приступы.
Долгосрочная цель- заключается в улучшении клинических исходов для пациентов с эпилепсией, получающих нервную стимуляцию, путем разъяснения механистического понимания того, почему такое лечение работает. Вдохновленный наблюдением, что генерализованные приступы почти отсутствуют во время быстрого сна (REM) 13,14, моя цель состоит в том, чтобы углубить наше понимание того, как области мозга, способствующие быстрому быстрому движению глаз, влияют на распространение приступов. В своей предыдущей работе я обнаружил, что корковые нейроны менее чувствительны к выходным сигналам гиппокампа, когда входные данные поступают на фоне корковой асинхронии15. Во время быстрого сна большая часть мозга работает в этом асинхронном режиме, который потенциально способствует противосудорожному состоянию. Моя основная гипотеза заключается в том, что судороги можно предотвратить, экспериментально модулируя участки мозга, способствующие быстрому срабатыванию быстрого сна. Развивая понимание на уровне цепей того, почему нервная стимуляция предотвращает распространение приступов, эта работа проложит путь к развитию
новые методы лечения рефрактерной эпилепсии, при которых возникновение корковой асинхронии может быть протестировано в качестве биомаркера для протоколов противосудорожной стимуляции.
Конкретные цели: Цель 1: Охарактеризуйте морфологию дендритов нейронов и плотность шипов у наивных крыс в префронтальной коре. Общая цель - оценить изменения, которые происходят в префронтальной коре после PAE + PI. Следовательно, должна иметь место характеристика нормального развития. На 28-й день после рождения (P28) и P100 наивная префронтальная кора будет рассечена, окрашена с помощью набора для окрашивания FD Rapid Golgi Stain Kit и с использованием микроскопа Leica будут получены изображения с большим увеличением и z-стеком с последующим анализом с помощью программного обеспечения IMARIS. Трехмерная реконструкция будет выполнена с помощью IMARIS Filament Tracer, и будет рассчитана общая длина процесса, количество конечных точек и количество точек ветвления. Кроме того, с помощью программного обеспечения IMARIS для каждой оцифрованной ячейки будет выполнен автоматический анализ Шолля. Мы предполагаем, что развивающаяся префронтальная кора на P28 будет иметь плотную и сложную структуру из-за периода дендритного ветвления, пролиферации глии и образования синапсов, который происходит во время созревания. На P100 мы предполагаем, что у наивных крыс будет уменьшенная плотность шипов после обрезки и созревания.
Цель 2: Проверьте, что морфология дендритов нейронов и плотность шипов будут изменены в префронтальной коре после PAE + PI по сравнению с PAE или только PI. Префронтальная кора чрезвычайно пластична, и воздействие различных лекарств может привести к синаптическим изменениям. Влияние на длину и сложность дендритов, а также на плотность шипов после PAE + PI не известно. В то время как предыдущие исследования показали менее зрелую кортикальную ткань у недоношенных детей по сравнению с доношенными детьми, мы предполагаем, что при P100, PAE и PI индивидуально приведут к уменьшению длины и сложности дендритов, а также к снижению плотности позвоночника. Когда сочетаются PAE + PI, мы ожидаем появления уникальной сигнатуры, в которой префронтальная кора значительно задерживает созревание. Параметры, которые будут собраны, включают общую длину процесса, количество конечных точек и количество точек ветвления. Автоматический анализ Шолля будет выполнен с использованием программного обеспечения IMARIS.
Вместе эти исследования будут изучать структурные, диффузные и функциональные аномалии головного мозга в критический период развития нервной системы и предоставят жизненно важные трансляционные ключи к травмам, характерным для PAE + PI, и будут способствовать диагностике клинических биомаркеров, чтобы помочь в разработке методов лечения и лечения в эта уязвимая группа пациентов.
Конкретная цель 1. Оценить улучшение языковых способностей, вызванное лечением.
Мы постулируем, что участники продемонстрируют улучшенное наименование и использование языка (например, повествовательные способности, уверенность) с более значительными и долгосрочными улучшениями после адъювантной стимуляции мозга.
Конкретная цель 2: измерить взаимосвязь и сбалансировать лечение до и после афазии.
Наша рабочая гипотеза заключается в том, что после лечения афазии будут наблюдаться повышенная внутри- и межполушарная связь (измеренная с помощью фМРТ в состоянии покоя) и более нормализованный межполушарный баланс (измеренный с помощью количественной ЭЭГ), с более значительными и продолжительными изменениями после адъювантной стимуляции мозга. .
Конкретная цель 3: изучить взаимосвязь между речевыми результатами и изменениями в динамике мозга (например, связность и баланс).
Мы предполагаем, что большее улучшение языковых способностей будет связано с более значительными адаптивными изменениями в динамике мозга.
Конкретная цель 1: Каковы временные рамки и масштабы функционального восстановления после внутрикортикальной трансплантации hPSN на мышиной модели фокальной церебральной ишемии? Мы установим скорость и динамику восстановления поведения после трансплантации hPSNS в фокальной фототромботической модели ишемического повреждения. hPSN будут трансплантированы через неделю после ишемического повреждения, а поведенческое и анатомическое восстановление будет оцениваться с помощью нескольких моторных, сенсорных и иммунохимических тестов.
Конкретная цель 2: Усиливается ли восстановление поведения за счет повышенной активации трансплантированных hPSNs? Онтогенетическая стимуляция hPSN через ганнородопсин-2 будет использоваться для проверки скорости или магнитуды. hPSN будут трансплантированы через неделю после ишемического повреждения, а поведенческое и анатомическое восстановление будет оцениваться с помощью нескольких моторных, сенсорных и иммунохимических тестов.
Конкретная цель 2: Усиливается ли восстановление поведения за счет повышенной активации трансплантированных hPSNs? Онтогенетическая стимуляция hPSN через ганнородопсин-2 будет использоваться для проверки того, усиливается ли скорость или величина восстановления поведения хронической перемежающейся деполяризацией трансплантированных клеток.
Конкретная цель 3: Получают ли трансплантированные hPSN физиологически релевантную афферентную иннервацию от хозяина? Используя многоэлектродную запись трансплантированных нейронов in-vivo во время периферической сенсорной стимуляции, мы определим, проявляют ли hPSN измененные спайки во время моделирования, которые обычно активируют эндогенные корковые цепи.
Конкретная цель 1: Оценить зависящую от времени и полярности эффективность tDCS в улучшении неврологического восстановления после черепно-мозговой травмы. Эти эксперименты проверят гипотезу о том, что стимуляция, начинающаяся через одну и три недели после ЧМТ, улучшает двигательные и когнитивные функции. Используя установленную модель ЧМТ у мышей (контролируемое корковое воздействие), мы оценим влияние повторяющейся стимуляции tDCS разной полярности, применяемой, начиная с одной недели или трех недель после ЧМТ, на поведенческие исходы через два и три месяца после травмы.
Конкретная цель 2: Определить, усиливает ли tDCS миграцию и дифференцировку эндогенных нервных стволовых клеток после черепно-мозговой травмы. Эти эксперименты проверят гипотезу о том, что повторяющиеся tDCS модулируют рекрутирование эндогенных NSC в области очагового повреждения. Мышей будут умерщвлять в несколько моментов времени после стимуляции, и количество и фенотипы нейральных стволовых клеток будут идентифицированы стереологическим анализом в срезах мозга.
Конкретная цель 3: Определить, вызывает ли tDCS длительную модуляцию регионарного и микрососудистого кровотока во время восстановления после черепно-мозговой травмы. Эти эксперименты проверят гипотезу о том, что повторяющиеся tDCS могут модулировать нервно-сосудистое взаимодействие в периинфарктной области. Лазерная спекл-контрастная визуализация и двухфотонная визуализация будут использоваться для выявления региональных и микрососудистых изменений, соответственно, для оценки эффекта стимуляции в период восстановления.
Конкретная цель 1: Изучить, лежат ли функциональные нарушения ЭЭГ (фазовая синхронность тета-диапазона) в основе общих нарушений когнитивного контроля во время стадии полуострой травмы.
Гипотеза 1: Фазовая синхронность тета-диапазона во время когнитивного контроля будет уменьшаться во время полуострой стадии ММТБИ и будет коррелироваться с дисфункциональной производительностью по множеству показателей когнитивного контроля (например, точности и времени отклика)
Гипотеза 2: Функциональные аномалии ЭЭГ будут связаны со степенью поражения белого вещества по оценке DTI, связывая аномалии белого вещества с функциональными последствиями.
Конкретная цель 2: Изучить, предсказывает ли функциональная активность ЭЭГ восстановление после травмы.
Гипотеза 1: Восстановление фазовой синхронизации тета-диапазона во время когнитивного контроля будет способствовать лучшему восстановлению когнитивного контроля через 4 месяца после травмы, обеспечивая биомаркер восстановления.
Гипотеза 2: Функциональная мера фазовой синхронизации тета-диапазона будет предсказывать степень восстановления когнитивного контроля сверх предсказательной силы более традиционных методов измерения структурной патологии.
Гипотеза 3: Новые методы классификации паттернов, основанные на этих прогностических показателях, будут демонстрировать высокую чувствительность для классификации пациентов по сравнению с контрольной группой и для определения независимого вклада отдельных прогностических показателей (структурных, функциональных, поведенческих) в прогноз выздоровления.
Конкретная цель 1: tDCS для исполнительной дисфункции в mmTBI. Эксперименты с этой целью проверят гипотезу о том, что у пациентов с ММТБМ левосторонняя префронтальная анодная tDCS одновременно с когнитивной тренировкой в течение десяти последовательных рабочих дней приведет к значительно большему улучшению исполнительной функции по сравнению с мнимой стимуляцией. Пациенты с жалобами на когнитивные функции от 3 месяцев до 2 лет после ММТБН будут набраны из местных отделений неотложной помощи и клиник черепно-мозговой травмы.
Цель 1.1: tDCS будет сочетаться с компьютерными задачами когнитивной тренировки по торможению реакции, смещению установок и рабочей памяти. Исполнительная функция будет измеряться с тестом NIH Examiner до, сразу после и через месяц после стимуляции.
Цель 1.2: Устойчивость уменьшения посттравматических симптомов и улучшение качества жизни будет оцениваться с помощью инструментов Common Data Elements посредством телефонного интервью через шесть месяцев и один год.
Цель 1.3: Клинический предиктор реакции tDCS, включая тяжесть травмы, преморбидный интеллект и бремя посттравматических симптомов, будет определяться с помощью линейного анализа смешанных моделей.
Конкретная цель 2: tDCS для депрессивных симптомов при ммTBI. Эксперименты с этой целью проверят гипотезу о том, что tDCS левой префронтальной анодной области у пациентов с mmTBI значительно уменьшит депрессивные симптомы по сравнению с мнимой стимуляцией.
Цель 2.1: Пациенты будут оцениваться на предмет симптомов депрессии с помощью инструментов самооценки и шкал, устанавливаемых клиницистами из общих элементов данных NIH, до, сразу после и через один месяц после протокола стимуляции.
Цель 2.2: Продолжительность действия антидепрессантов будет оцениваться посредством телефонного интервью через 6 месяцев и один год.
Цель 2.3: Будет определен клинический предиктор реакции tDCS, такой как тяжесть травмы, преморбидный интеллект и тяжесть симптомов. Достижение этих целей окажет огромное клиническое влияние на лечение хронических и изнурительных симптомов, связанных с ЧМТ, и сделает tDCS эффективным и безопасным инструментом, который будет использоваться для решения важной клинической проблемы. В будущих исследованиях можно будет усовершенствовать и расширить эту технику на разные группы населения с черепно-мозговой травмой, а также с другими подобными психоневрологическими расстройствами.
____________________________________________________________________________________________
