Проект 3. Кольцевые РНК, лежащие в основе нейроиммунной дисрегуляции и когнитивных нарушений вследствие пренатального воздействия алкоголя

Новые данные из доклинических и клинических исследований подтверждают, что биологическая уязвимость к хронической дисфункции центральной нервной системы (ЦНС) в популяциях с ФАСН обусловлена ​​аберрантными взаимодействиями ЦНС и иммунной системы, что делает их особенно восприимчивыми к развитию когнитивных нарушений в подростковом возрасте, часто проявляющихся после вторичных проблем, таких как стресс или иммунные проблемы. Хотя основной механизм подросткового когнитивного дефицита от пренатального воздействия алкоголя (ПАЭ) неизвестен, предлагаемое исследование определит, лежат ли некодирующие кольцевые РНК в основе сенсибилизированных иммунных сигнальных путей ЦНС-воспалительного действия, потенциально включающих факторы, связанные с TLR4 из ПАЭ, которые приводят к когнитивным дефицитам. Изучение этих новых молекулярных мишеней в доклинических моделях, наряду с использованием клинических данных от детей-подростков с ФАСН, обеспечит основу для разработки будущих терапевтических целей для лечения подросткового когнитивного дефицита, а также для выявления биомаркеров подростковой когнитивной дисфункции для раннего вмешательства с целью смягчения воздействия ПАЭ на когнитивную функцию.

Кольцевые РНК и иммунные факторы у подростков

• Исследование кольцевых РНК и связанных с ними иммунных факторов в мозге и крови мышей-подростков.
• Расширение исследования на образцы слюны и крови подростков с ФАСН.
• Особое внимание уделено действию иммунного рецептора Toll-like 4 (TLR4) и его роли в когнитивных нарушениях, вызванных стрессорами.

Когнитивное воздействие стресса и активация иммунной системы

• Оценка дефицита зрительно-пространственной памяти, вызванного острой изоляцией или прямой иммунной активацией.
• Характеризует несколько областей мозга, включая префронтальную кору и таламус.

Гипотезы и цели

• Выдвижение гипотезы о том, что кольцевые РНК могут служить регуляторами и биомаркерами нарушения регуляции иммунной системы мозга из-за пренатального воздействия алкоголя.
• Оценка влияния пренатального воздействия алкоголя на кольцевые РНК, связанные с мРНК и белками, связанными с TLR4, в крови и мозге мышей-подростков, а также в слюне и крови подростков-людей во время когнитивных задач и магнитоэнцефалографических оценок.

Межвидовая и межкомпонентная корреляция

• Дополнение других проектов путем оценки когнитивных функций в раннем и среднем подростковом возрасте и прогнозирования дефицитов на более поздних стадиях.
• Сопоставление результатов анализа кольцевой РНК, мРНК и белка у мышей-подростков с данными, полученными у молодых взрослых мышей и подростков-людей.
• Выявление потенциальных биомаркеров ФАСН путем связывания недавно идентифицированных кольцевых РНК с мРНК/белковыми иммунными факторами и когнитивной функцией