В центре внимания моей лаборатории находятся молекулярные механизмы, которые играют важную роль в патогенезе и развитии различных фенотипов диабетической ретинопатии человека. Объединив исследования полного секвенирования экзома и хорошо согласованный фенотипический анализ пациентов и соответствующих контрольных групп, мы изучаем сложное заболевание, такое как диабетическая ретинопатия. Используя клеточные культуры и животные модели, мы планируем разработать пути и сети регуляции генов по типам клеток сетчатки, сосудистым и несосудистым, что приведет к новым терапевтическим стратегиям лечения диабетической ретинопатии. Наша цель - выявить новые генетические варианты и белки для понимания генетических механизмов диабетической ретинопатии и помочь в разработке новых биомаркеров, улучшенных терапевтических средств и точной медицины.
Продолжительность диабета - самый надежный предиктор прогрессирования диабетической ретинопатии (ДР), однако у некоторых диабетиков ДР вообще не развивается или очень легкая ДР, несмотря на длительную продолжительность диабета. Точно так же не у всех диабетиков развивается угрожающий зрению фенотип диабетического макулярного отека (DME) или пролиферативной диабетической ретинопатии (PDR). Кроме того, реакция на препараты против VEGF (фактора роста сосудистого эндотелия) при DME варьирует, и только 30-40% пациентов («хорошие ответчики») хорошо реагируют на лечение. Вариабельность фенотипа DR и ответной реакции на лечение анти-VEGF при DME предполагает потенциальную роль генетических факторов. На сегодняшний день генетические исследования - анализ сцепления, ген-кандидат и общегеномная ассоциация (GWAS) - а также негенетические исследования DR имели ограниченный успех. Используя четко определенную, клинически подтвержденную фенотипическую стратегию, мы в настоящее время проводим исследование DRGen, чтобы лучше понять роль редких генетических вариантов в прогрессировании или защите DR и ответе против VEGF при DME. Нашими партнерами являются Диабетический центр Джослина Гарварда и Служба здравоохранения Индии для индейцев Альбукерке (IHS). Мы используем секвенирование всего экзома (WES) для систематического поиска всех кодирующих областей генома человека для обнаружения генов и вариантов чувствительности к DR, которые не могут быть идентифицированы с помощью обычного GWAS или анализа сцепления.
Одним из отличительных признаков ранней диабетической ретинопатии является нарушение гемато-ретинального барьера, а именно потеря перицитов в сетчатке глаза человека. У экспериментальных животных с диабетом «выпадение» перицитов, по-видимому, включает новый механизм отслоения и миграции перицитов, который может быть предшественником потери перицитов, наблюдаемой в сетчатке при диабете. «Дисфункция перицитов» на самых ранних стадиях диабетической ретинопатии приводит к модификации физического взаимодействия эндотелиальных клеток и перицитов и способности перицитов регулировать барьер проницаемости эндотелия. Помимо определенных ролей PDGF, TGF-β и ангиопоэтинов в поддержке перицит-эндотелиальных взаимодействий, дополнительные факторы могут играть важную роль, которая может изменяться при заболеваниях, поражающих сетчатку. В настоящее время мы изучаем транскриптомный профиль изолированных перицитов и эндотелиальных клеток животных с диабетом. Наша транскриптомная работа по РНК позволила понять роль соответствующих генов перицитов в регуляции взаимодействия и функции сосудистых клеток при диабетической ретинопатии. Эта работа поможет нам в разработке улучшенных терапевтических стратегий для пациентов с угрожающим зрением диабетическим макулярным отеком.
В нашей недавней работе было исследовано, как воспаление играет очень важную роль в изменении гемато-ретинального барьера при диабетической ретинопатии. Каскад воспаления начинается с переноса моноцитов в сетчатку и активации микроглии при диабете. Хемокины (такие как CCl2, CCL5) являются жизненно важными участниками этого каскада, поскольку их уровни значительно повышаются при ранней диабетической ретинопатии. Используя нокаут-мышей и фармакологические подходы, мы разработали стратегию ингибиторов хемокинов в предотвращении повышенной утечки сосудов сетчатки, как это наблюдается при раннем диабете. Мы также обнаружили, что катепсин D является потенциальным медиатором повышенной проницаемости эндотелия сетчатки. Кроме того, наша команда впервые подчеркнула роль ангиопоэтина-2 (Ang-2) в изменении BRB и его взаимодействии с хемокинами. Основываясь на нашей исследовательской работе, в настоящее время проводится несколько клинических испытаний, нацеленных на путь Ang-2 у пациентов с диабетическим макулярным отеком и дегенерацией желтого пятна.
Моя более ранняя работа была посвящена роли протеиназ, таких как матриксные металлопротеиназы (ММР) и урокиназа, в ангиогенезе сетчатки и хориоидеи. Мы впервые установили роль этих ферментов в миграции клеток в процессе ангиогенеза в сетчатке. Мы также нашли новые терапевтические стратегии с использованием специфических ингибиторов ММП и урокиназы, которые могут успешно подавлять ангиогенез сетчатки на животных моделях. Мы также исследовали роль протеиназ в изменении гемато-ретинального барьера при диабетической ретинопатии. Эти ферменты были значительно повышены в тканях сетчатки при диабете, как показано на моделях на животных. Наша работа впервые показала, что эти ферменты играют важную роль в разрушении межклеточных соединений в сосудах сетчатки при диабете. В этой работе особое внимание уделялось разработке ингибиторов протеиназ для лечения ангиогенеза сетчатки и предотвращения повышенной проницаемости сосудов сетчатки, а также использованию этих препаратов в качестве потенциально нового класса ингибиторов в дополнение к обычным средствам против VEGF при диабетической ретинопатии.
Как клинический исследователь, я принимал участие в клинических испытаниях, таких как EDIC (Эпидемиология вмешательства и осложнений диабета), анализировал их результаты и участвовал в написании результатов исследований в качестве члена комитета по написанию документов EDIC. Эта работа убедительно продемонстрировала важность жесткого контроля уровня глюкозы в крови в замедлении прогрессирования диабетической ретинопатии. Интенсивная инсулинотерапия снижает долгосрочный риск офтальмологической хирургии у пациентов с диабетом 1 типа. Мы также участвовали во многих клинических испытаниях фармакологических подходов к диабетической ретинопатии (READ-2, RIDE / RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE).
Исследование для оценки эффективности и безопасности фарицимаба (RO6867461) у пациентов с диабетическим макулярным отеком
Цель: Это исследование будет оценивать эффективность, безопасность и фармакокинетику фарицимаба, вводимого с 8-недельными интервалами или как указано в протоколе после начала лечения, по сравнению с афлиберцептом один раз в 8 недель (Q8W) у участников с диабетическим макулярным отеком (DME).
Спонсор: Хоффманн-Ла-Рош
Главный следователь: Аруп Дас, MD, PhD
Клинический координатор: Мария Зимкуте
Долгосрочные эффекты семаглутида на диабетическую ретинопатию у пациентов с диабетом 2 типа.
Цель: Цель состоит в том, чтобы оценить долгосрочные эффекты лечения семаглутидом по сравнению с плацебо, добавленным к стандартному лечению, на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии у пациентов с СД2.
Спонсор: Novo Nordisk
Следователь: Аруп Дас, доктор медицинских наук; Главный исследователь: Марк Бердж, доктор медицины
Клинический координатор: Мария Зимкуте
Расширенное исследование для портовой системы доставки с использованием ранибизумаба.
Цель: Это исследование будет оценивать долгосрочную безопасность и переносимость системы портовой доставки (PDS) с ранибизумабом в дозе 100 мг / мл с повторным введением каждые 24 недели (Q24W) в течение примерно 144 недель у участников с неоваскулярной возрастной дегенерацией желтого пятна (NAMD). которые прошли либо исследование фазы II GX28228, либо исследование фазы III GR40548.
Спонсор: Хоффманн-Ла-Рош
Главный исследователь: Брайан Энгл, доктор медицины
Клинический координатор: Мария Зимкуте
Исследование результатов программы профилактики диабета
Цель: Многоцентровое клиническое испытание, в котором изучается эффективность интенсивного вмешательства в образ жизни или метформина для предотвращения или задержки развития диабета 2 типа в популяции, отобранной для группы высокого риска из-за наличия нарушенной толерантности к глюкозе.
Спонсор: Национальные институты здоровья (NIH)
Следователь: Аруп Дас, доктор медицинских наук; Главный исследователь: Дэвид Шаде, доктор медицины
Клинический координатор: Жанен Канади, RN
Эпидемиология вмешательств и осложнений диабета
Цель: Это национальное долгосрочное последующее исследование той же группы, которая участвовала в исследовании по контролю диабета и его осложнениям (DCCT). Добровольцы в этом исследовании страдают диабетом 1 типа. EDIC следует за этими участниками, чтобы выяснить, снижает ли интенсивная терапия риск ретинопатии, нефропатии и невропатии.
Спонсор: Национальные институты здоровья (NIH); Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK)
Главный следователь: Дэвид Шаде, доктор медицины
Следователь: Аруп Дас, MD, PhD
Клинический координатор: Жанен Канади, RN