Лаборатория Эндикотта

Мы изучаем биологические механизмы, посредством которых редкие генетические варианты обеспечивают устойчивость к заболеваниям, связанным со старением, включая рак, ожирение/диабет, жировую дистрофию печени и саркопению. Мы стремимся использовать эти знания для разработки безопасных и масштабируемых методов лечения, которые бы воспроизводили их преимущества.

В настоящее время мы сосредоточены на двух полезных мутациях, приводящих к потере функции ( ghr и gdf8 ).

1. Ген GHR . Врачи, ученые и популярные новостные агентства были озадачены недавним открытием, что у редких людей с синдромом Ларона ( мутация с потерей функции в гене ghr ) почти никогда не развиваются спонтанные раковые заболевания, несмотря на нормальные показатели заболеваемости раком у их родственников второй степени родства (например, двоюродных братьев и сестер), живущих в схожих условиях окружающей среды. Это убедительно демонстрирует, что синдром Ларона представляет собой генетическую основу устойчивости к развитию рака у человека, но клеточные механизмы, приводящие к устойчивости к раку у людей с синдромом Ларона, неизвестны. У пациентов с синдромом Ларона, помимо устойчивости к раку, наблюдается карликовость, устойчивая к гормону роста (ГР). Эти фенотипы отражены у мышей с нокаутом гена ghr (стандартная мышиная модель синдрома Ларона), у которых наблюдается 50% уменьшение размера тела во взрослом возрасте, низкие показатели заболеваемости раком, улучшенная чувствительность к инсулину и увеличение продолжительности жизни примерно на 20% по сравнению с их нормальными однопометниками. Полученные результаты ставят ключевой вопрос: какие клеточные и субклеточные изменения, происходящие после потери гена ghr, снижают вероятность онкогенной трансформации?

В нашей недавней работе мы обнаружили, что три типа долгоживущих и устойчивых к раку линий мышей (включая мышей с нокаутом гена ghr , мутантов pou1f1 и мышей с гиперэкспрессией PTEN) имеют конститутивную активацию высокоселективного механизма рециркуляции белков, называемого аутофагией, опосредованной шаперонами (CMA). CMA деградирует и, таким образом, регулирует количество нескольких онкогенных белков, включая CIP2A12, MDM213, мутант TP5314, TPT115 и HK216.

Мы (и другие исследователи) обнаружили, что CMA избирательно разрушает часть протеома, подавляя основные анаболические процессы, а именно гликолиз, липогенез de novo, трансляцию и продукцию цитоплазматического ацетил-КоА, и что эти пути подавляются в печени мышей ghr KO.

Мы использовали междисциплинарную исследовательскую программу, сочетающую количественную протеомику, биохимию, микроскопию, клеточную биологию и исследования на мышах, для решения фундаментальных вопросов, касающихся аутофагии, опосредованной шаперонами (CMA):

1. Как регулируется метаболизм CMA на эндокринном, клеточном и субклеточном уровнях?
2. Каковы мишени CMA, и как их деградация влияет на метаболизм, здоровье и долголетие?

2. GDF8 (миостатин) . Миостатин (генный символ MSTN) — это циркулирующий гормон, который ингибирует деление и самообновление сателлитных клеток (мышечных стволовых клеток). Таким образом, миостатин отрицательно ограничивает размер мышц, силу и регенерацию после физических упражнений. Миостатин является секретируемым лигандом семейства TGFβ и обладает как паракринными, так и эндокринными функциями. Люди с редкими наследственными мутациями, приводящими к потере функции гена MSTN, обладают необычайно развитой мускулатурой и силой даже в младенческом возрасте и не проявляют каких-либо серьезных негативных фенотипов. Люди, несущие однонуклеотидный полиморфизм в гене MSTN, непропорционально представлены в некоторых видах профессионального спорта, основанного на силовых тренировках. Мыши, гетерозиготные по нокауту гена MSTN, имеют увеличенный объем мышц, повышенную силу и живут на 15% дольше, чем контрольные мыши. У людей с гомозиготным нокаутом гена наблюдается нормальная продолжительность жизни, но в пожилом возрасте у них проявляются признаки улучшения состояния здоровья, такие как улучшение функции сердца, уменьшение фиброза в миокарде, повышение минеральной плотности костей и снижение уровня циркулирующего инсулина и глюкозы.

Мы разработали вирусоподобную частицу (ВПЧ), которая демонстрирует уникальные эпитопы MSTN в высокой валентности. Эта ВПЧ вызывает иммуногенный ответ против полноразмерного белка MSTN у генетически нормальных мышей обоих полов, увеличивает объем мышц, повышает силу хвата и уменьшает жировую массу. Заявка на патент США подана.