Лаборатория Эндикотта

Мы изучаем биологические механизмы, посредством которых редкие генетические варианты обеспечивают устойчивость к заболеваниям, связанным со старением, включая рак, ожирение/диабет, жировую дистрофию печени и саркопению. Мы стремимся использовать эти знания для разработки безопасных и масштабируемых методов лечения, которые бы воспроизводили их преимущества.

В настоящее время мы сосредоточены на двух полезных мутациях, приводящих к потере функции (грх и gdf8).

1. GHRВрачи, ученые и популярные новостные агентства были озадачены недавним открытием, что у редких людей с синдромом Ларона (мутация, приводящая к потере функции в грхУ пациентов с синдромом Линча практически никогда не развиваются спонтанные раковые заболевания, несмотря на нормальные показатели заболеваемости раком у их родственников второй степени родства (например, двоюродных братьев и сестер), живущих в схожих условиях окружающей среды. Это убедительно демонстрирует, что синдром Линча представляет собой генетическую основу устойчивости к развитию рака у человека, однако клеточные механизмы, приводящие к устойчивости к раку у людей с синдромом Линча, неизвестны. У пациентов с синдромом Линча, помимо устойчивости к раку, наблюдается карликовость, устойчивая к гормону роста (ГР). Эти фенотипы отражены у мышей с нокаутом гена ghr (стандартная мышиная модель синдрома Линча), у которых наблюдается 50% уменьшение размера тела во взрослом возрасте, низкие показатели заболеваемости раком, улучшенная чувствительность к инсулину и увеличение продолжительности жизни примерно на 20% по сравнению с их нормальными однопометниками. Эти результаты ставят ключевой вопрос: какие клеточные и субклеточные изменения, происходящие после потери гена ghr, снижают вероятность онкогенной трансформации?

В ходе нашей недавней работы мы обнаружили, что существуют три вида долгоживущих и устойчивых к раку линий мышей (включая грх нокауты, pou1f1 У мутантов и белков с повышенной экспрессией PTEN наблюдается конститутивная активация высокоселективного механизма рециркуляции белков, называемого аутофагией, опосредованной шаперонами (CMA). CMA деградирует и, таким образом, регулирует количество нескольких онкогенных белков, включая CIP2A12, MDM213, мутант TP5314, TPT115 и HK216.

Мы (и другие исследователи) обнаружили, что CMA избирательно разрушает часть протеома, подавляя основные анаболические процессы, а именно гликолиз, липогенез de novo, трансляцию и продукцию цитоплазматического ацетил-КоА, и что эти пути подавляются в печени мышей ghr KO.

Мы использовали междисциплинарную исследовательскую программу, сочетающую количественную протеомику, биохимию, микроскопию, клеточную биологию и исследования на мышах, для решения фундаментальных вопросов, касающихся аутофагии, опосредованной шаперонами (CMA):

1. Как регулируется метаболизм CMA на эндокринном, клеточном и субклеточном уровнях?
2. Каковы мишени CMA, и как их деградация влияет на метаболизм, здоровье и долголетие?

2. GDF8 (миостатин)Миостатин (генный символ MSTN) — это циркулирующий гормон, который ингибирует деление и самообновление сателлитных клеток (мышечных стволовых клеток). Таким образом, миостатин отрицательно ограничивает размер мышц, силу и регенерацию после физических упражнений. Миостатин является секретируемым лигандом семейства TGFβ и обладает как паракринными, так и эндокринными функциями. Люди с редкими наследственными мутациями, приводящими к потере функции гена MSTN, обладают необычайно развитой мускулатурой и силой даже в младенческом возрасте и не проявляют каких-либо серьезных негативных фенотипов. Люди, несущие однонуклеотидный полиморфизм в гене MSTN, непропорционально представлены в некоторых видах профессионального спорта, основанного на силовых тренировках. Мыши, гетерозиготные по нокауту гена MSTN, имеют увеличенный объем мышц, повышенную силу и живут на 15% дольше, чем контрольные мыши. У людей с гомозиготным нокаутом гена наблюдается нормальная продолжительность жизни, но в пожилом возрасте у них проявляются признаки улучшения состояния здоровья, такие как улучшение функции сердца, уменьшение фиброза в миокарде, повышение минеральной плотности костей и снижение уровня циркулирующего инсулина и глюкозы.

Мы разработали вирусоподобную частицу (ВПЧ), которая демонстрирует уникальные эпитопы MSTN в высокой валентности. Эта ВПЧ вызывает иммуногенный ответ против полноразмерного белка MSTN у генетически нормальных мышей обоих полов, увеличивает объем мышц, повышает силу хвата и уменьшает жировую массу. Заявка на патент США подана.