Решение головоломки
Исследователи UNM выявили первопричины разрушительного генетического заболевания
Комплекс туберозного склероза (ТСК) поражает до двух миллионов человек во всем мире, поражая несколько органов, включая легкие, мозг, кожу и почки. Примерно в 80% случаев он вызывает образование кист и доброкачественных опухолей в почках, что в конечном итоге приводит к почечной недостаточности.
Известно, что болезнь вызвана генетическими мутациями, но как эти мутации приводят к образованию кист почек, было плохо изучено - до сих пор.
Нефролог Манучер Сулеймани, доктор медицины, профессор кафедры внутренней медицины Университета Нью-Мексико, возглавил команду, которая решила загадку и указала путь к потенциальному лечению этого разрушительного состояния.
В статье, опубликованной на этой неделе в Труды Национальной академии наукСулеймани и его коллеги сообщают, что виноваты неожиданные изменения в составе и функциях клеток, выстилающих собирающие протоки, по которым жидкость из почек попадает в мочевыводящие пути.
«При этой болезни в почках образуются кисты, которые продолжают увеличиваться в размерах и увеличиваться в размерах», - говорит Сулеймани. «Нет хорошего лечения».
По его словам, класс препаратов, называемых ингибиторами mTOR, может уменьшить кисты примерно у половины пациентов, прошедших лечение, но другая половина не отвечает. А если лечение прекратить, кисты отрастают снова, что в конечном итоге приводит к почечной недостаточности.
Изучая, как мутации вызывают образование и рост цист, Сулеймани и его коллеги из UNM, Медицинского центра по делам ветеранов Альбукерке, Гарвардского университета, Университета Цинциннати и Университета Теннесси сосредоточили внимание на двух типах клеток в собирающих протоках - основных клетках. и интеркалированные клетки. В здоровой почке основные клетки отвечают за транспорт жидкости, а интеркалированные клетки выделяют кислоту.
Используя «нокаутную» линию специально выведенных мышей, команда Сулеймани смоделировала эффекты мутации гена TSC в основных клетках и исследовала кисты, которые образовались в почках.
«Мы думали, что клетки, выстилающие кисты, будут основными, - говорит Сулеймани. «Мы были совершенно неправы! Девяносто пять процентов клеток, выстилающих кисты, состояли из интеркалированных клеток. Это было совершенно неожиданно, и о нем никогда не сообщалось ».
Еще более странно то, что по мере того, как кисты расщеплялись и превращались в заполненные жидкостью мешочки, генетически нормальные интеркалированные клетки начали вести себя по-другому, выделяя жидкость, а также кислоту. «Они были генетически нормальными, но функционировали ненормально», - говорит Сулеймани.
Изучив проблему более глубоко, команда сконструировала мышей с «двойным нокаутом», у которых отсутствовали как исходная мутация, управляющая цистами, так и ключевой ген, управляющий секрецией кислоты в собирательных протоках. «К нашему приятному удивлению, мы обнаружили, что размер и количество кист уменьшились на 85-90 процентов в одной модели мышей с двойным нокаутом и были полностью предотвращены в другой модели с двойным нокаутом», - говорит он.
Сосредоточение внимания на гене, секретирующем кислоту, «открывает новые возможности» для потенциальных методов лечения, говорит Сулеймани, поскольку известно, что существующие одобренные FDA лекарства подавляют его функцию.
Сулеймани, который также оказывает клиническую помощь в Медицинском центре VA и больнице UNM, недавно получил грант от Министерства по делам ветеранов США на дальнейшие исследования кист почек в TSC.
«Мы предлагаем попытаться управлять активностью этих молекул с помощью лекарств», - говорит он. «Сначала мы собираемся сделать это на мышах, но мы связываемся с врачами, которые заботятся о пациентах с TSC, а затем мы собираемся попробовать эти лекарства на людях».