Текущие исследования и основные компоненты NMARC

Главный следователь: Эрин Миллиган, доктор философии.
Соисследователи: Андреа Аллан, доктор философии, Кевин Колдуэлл, доктор философии. & Николаос Меллиос, доктор медицинских наук

Многие физиологические процессы, на которые влияет PAE, регулируются глюкокортикоидами (GC). Резистентность к GC (т.е. пониженная чувствительность к действию GC) связана с множеством хронических заболеваний, некоторые из которых также связаны с PAE (например, иммунные и воспалительные нарушения, резистентность к инсулину). Установлена ​​пожизненная отзывчивость сборщика мусора в утробе матери в результате неправильного программирования глюкокортикоидов. Мы предполагаем, что PAE влияет на программирование GR за счет увеличения специфического для остановки роста мозга плода 5 (Gas5), обильно экспрессируемой длинной некодирующей РНК, которая связывается с ДНК-связывающим доменом глюкокортикоидного рецептора (GR), тем самым ингибируя GR-зависимую регуляцию транскрипции. Поскольку уровни Gas5 значительно снижаются постнатально, мы предполагаем, что FK506-связывающий белок 51 (Fkbp51) заменяет Gas5 в качестве основного регулятора GR-зависимой передачи сигналов у взрослых и отвечает за сохранение устойчивости к GC. Мы проверим гипотезы, используя нашу установленную мышиную модель PAE. В Цели 1 мы оценим влияние PAE на несколько показателей устойчивости к глюкокортикоидам, включая эффекты на подавление дексаметазоном ответов кортикостерона, уровни про- и противовоспалительных цитокинов, уровни метилирования промоторов Fkbp5 и Gas5 и уровни различных специфических GR- регулируемые транскрипты генов. В Цели 2 мы определим влияние PAE на программирование развития GC во время стресса и периодов иммунной гипореактивности, которые происходят в период до отъема у мышей. В Цели 3 мы будем использовать таргетированные в утробе матери вмешательства для проверки гипотезы о том, что ингибирование или снижение пренатального газа-5 восстановит нормальную чувствительность GC у мышей PAE.

Соруководители исследования: Дэниел Сэвидж, доктор философии. & Дерек Гамильтон
Соисследователь: Фернандо Валенсуэла, доктор философии.

Мы наблюдали, что гистамин H₃ Обратный агонист рецептора ABT-239 улучшает индуцированный PAE дефицит в зубчатой ​​извилине (DG), долгосрочную потенциацию (LTP) и сохранение памяти у крыс. Кроме того, PAE также увеличивает H₃ рецептор-эффекторное сцепление и увеличивает H₃ рецептор-опосредованное ингибирование высвобождения глутамата в DG (Varaschin и др.., 2018). Мы предполагаем, что индуцированная PAE дифференциальная экспрессия H₃ изоформ рецепторов является основой повышенного уровня H₃ рецептор-эффекторное связывание и обработка H₃ Обратный агонист рецептора, SAR152954, будет притуплять эти усиленные ингибирующие реакции, вызванные PAE, и уменьшать индуцированный PAE дефицит высвобождения глутамата и LTP.  В цели 1 мы исследуем влияние PAE на мРНК и экспрессию белка изоформ rH3A и rH3C H₃ рецепторов и изучите, как PAE изменяет реакцию на H₃ агонист метимепип и SAR152954. В цели 2A мы исследуем, как PAE изменяет чувствительность зубчатых гранулярных клеток к метимепипу и SAR152954 in vitro. В цели 2В мы расширим эти исследования на регистрацию физиологических реакций в сочетании с изменениями уровня глутамата в зубчатой ​​извилине у бодрствующих свободно движущихся крыс.

Главный следователь: Джонатан Бригман, доктор философии
Соисследователь: Фернандо Валенсуэла, доктор философии

Нарушения исполнительного контроля привлекают все большее внимание в FASD из-за сильного негативного воздействия на показатели качества жизни. Тесно сотрудничая с Доктор Джулия Стивен (Компонент 5), мы все больше сосредотачиваемся на сферах исполнительного контроля внимания и когнитивного контроля. Клинически когнитивный контроль измеряется с помощью задач непрерывного выполнения (CPT), которые представляют несколько типов стимулов и требуют, чтобы субъекты реагировали на цели, но не реагировали на стимулы, не являющиеся целевыми. Мы недавно проверили сенсорный экран грызунов с пятью вариантами выбора CPT (5C-CPT) и получили доказательства сильной гомологии передачи сигналов париетальных бета-осцилляций во время выполнения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) у здоровых людей и записи твердой мозговой оболочки, подобной ЭЭГ, у мышей. Хотя новые клинические данные доктора Стивена предполагают, что ПАЭ ухудшает способность сдерживать ответ на СРТ, механизмы, лежащие в основе этого дефицита, не изучены. Следовательно, Компонент 4 будет проверять, нарушены ли внимание и ингибирование реакции с использованием сенсорного экрана 5C-CPT в мышиной модели PAE. Имея убедительные предварительные доказательства того, что PAE действительно ухудшает это поведение, мы предлагаем выполнить запись, подобную EEG, в твердой мозговой оболочке и запись в коре головного мозга, чтобы проверить, значительно ли PAE изменяет бета-осцилляторную сигнализацию и связаны ли изменения с воздействием на образец или время возбуждения нейронов. Существуют убедительные доказательства того, что высокочастотные колебания контролируются определенными популяциями корковых интернейронов, и многочисленные исследования показали, что эти популяции изменяются под действием PAE. Следовательно, мы рассмотрим изменения в интернейронах как предполагаемый механизм дефицита в задачах CPT, исследуя изменения в количестве и функции этих типов нейрональных клеток.

Соруководители исследования: Джулия Стивен доктор философии & Дина Хилл Ph.D.

Мы будем использовать сильные стороны более широкой команды P50 для изучения основных механизмов, которые приводят к когнитивным и поведенческим нарушениям у детей с ФАСН, с акцентом на тормозную функцию. Ранее мы использовали SART для дифференциации детей с СДВГ от детей с ФАСН, тем самым изучая различия в функции мозга на основе дефицита внимания, выявленного в обеих популяциях. Интересно, что эту задачу также можно использовать для изучения тормозящей функции как задачи «годен / не годен». Наша цель в проекте Компонента 5 - изучить тормозящую функцию у маленьких детей с ФАСН по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, чтобы понять роль нервных колебаний с целью определения целей лечения детей с ФАСН. В сочетании с исследованием нейронных колебаний, вызванных задачей, и мер связности, вызванной задачей, мы также исследуем возможность соединения в состоянии покоя с использованием как фМРТ, так и МЭГ. Наша предпосылка заключается в том, что нервные колебания играют главную роль в обеспечении способности человека надлежащим образом реагировать на стимулы в состоянии покоя. В сочетании с двумя из трех доклинических проектов мы исследуем роль нейронных колебаний в PAE. В отличие от нашего предыдущего исследования, теперь мы будем обследовать детей в возрасте от 6 до 8 лет. Мы особенно заинтересованы в изучении детей в этом возрастном диапазоне на основе траектории развития тормозной функции у детей. Способность подавлять ответы в соответствии с инструкциями по заданию развивается к четырем годам, а способность успешно подавлять ответы продолжает развиваться в подростковом возрасте. Тем не менее, эта управляющая функция тесно связана с успехом как в академической, так и в социальной сферах. Таким образом, мы утверждаем, что выявление маркеров плохого тормозящего функционирования на ранних этапах траектории развития обеспечит наилучшее временное окно для успешных вмешательств. Понимание механизмов, которые приводят к нарушению тормозной функции, является ключевым фактором при разработке оптимальных вмешательств.

Клиника дородового воздействия обеспечивает многопрофильное обследование детей, подвергшихся пренатальному воздействию алкоголя и / или других веществ, вызывающих злоупотребление, для определения диагноза спектра расстройств алкогольного спектра плода (ФАСН) или других расстройств, связанных с пренатальным воздействием. Эти оценки включают краткий медицинский осмотр, собеседование с опекунами и проверку когнитивных навыков и поведенческих / адаптивных функций ребенка. В нашу команду по оценке входят педиатр, нейропсихолог, эрготерапевт, социальный работник и психолог.

Наши последующие услуги включают комплексное нейропсихологическое тестирование и образовательные консультации для детей школьного возраста и подростков. Нейропсихологическая оценка предоставит описание индивидуального обучения и поведенческого профиля ребенка, а также рекомендации по поведенческим вмешательствам и стратегиям академического обучения для удовлетворения уникальных потребностей ребенка в обучении. Мы можем посещать собрания IEP и напрямую консультироваться со школьным персоналом.

Главный исследователь: Шэрон Л. Руяк, доцент Колледжа медсестер.

Пренатальное воздействие алкоголя (PAE) связано с континуумом инвалидности, известной как расстройство фетального алкогольного спектра (FASD). Оценки распространенности ФАСН колеблются от 1.1% до 5% среди детей школьного возраста, что делает его одной из основных форм предотвратимых нарушений развития в США. у тех, кто сообщает о ≥ 40 ​​ACE, риск пренатального употребления алкоголя почти в 4 раз выше. Но существует ограниченное исследование синергетического влияния ПАЭ и АПФ на риск развития ФАСН, что подчеркивает критический пробел в нашем понимании факторов, влияющих на предрасположенность к ФАСН. Эпигенетические механизмы, такие как микроРНК (миРНК), которые регулируют экспрессию генов, пользуются большой популярностью в качестве механизмов, опосредующих передачу длительных эффектов как ПАЭ, так и материнского АПФ развивающемуся плоду. Более того, было показано, что miRNAs влияют на структуру и функцию плаценты. Плацента является важным связующим звеном между матерью и плодом, облегчая обмен кислородом, питательными веществами, гормонами и отходами. Исследования демонстрируют двунаправленный трафик материнских и фетальных клеток через плаценту, таким образом, материнские циркулирующие микроРНК могут влиять на результаты потомства через этот уникальный интерфейс. Наш долгосрочная цель состоит в том, чтобы понять основные механизмы, влияющие на предрасположенность к ФАСН, чтобы получить информацию для разработки целевых стратегий профилактики и лечения женщин и младенцев, страдающих ПАЭ. Цель этого экспериментального предложения заключается в изучении материнских циркулирующих миРНК, связанных со здоровьем и функцией плаценты, которые различаются по уровням экспрессии у лиц, употребляющих алкоголь во время беременности, со значительным анамнезом АПФ и без него. Мы достигнем этого за счет: 1) характеристики дифференциальных профилей экспрессии миРНК в материнском кровотоке как следствие ПАЭ и АПФ с использованием секвенирования миРНК и 2) идентификации новых сигнальных путей, связанных с взаимодействием ПАЭ и АПФ, посредством анализа обогащения генов-мишеней для выявления возможных общие молекулярные пути, участвующие в развитии, здоровье и функционировании плаценты. Завершение предлагаемой работы предоставит предварительные данные для представления R01 в NIH, в котором будет изучена роль плацентарной функции и влияние материнских циркулирующих факторов на плацентарную функцию в вариабельности нейроповеденческих исходов у новорожденных, датированных ранними контактными точками для выявления матери и младенцы из группы высокого риска, а также возможные цели для раннего вмешательства для смягчения последствий ПАЭ.

Главный исследователь: Нань Цзэн, доцент кафедры профилактики и демографических наук, кафедра педиатрии

Дети с диагнозом ФАСН могут демонстрировать широкий спектр недостатков, включая физические, когнитивные, поведенческие и психосоциальные проблемы, которые могут повлиять на их способность функционировать в обществе. Таким образом, программы вмешательства, направленные на укрепление здоровья этой группы населения, оправданы. Одной из стратегий вмешательства, которая может быть многообещающей для улучшения многих аспектов жизни людей с ФАСН, является физическая активность (ФА). Помимо общей пользы для здоровья от активного образа жизни (например, пользы для сердечно-сосудистой системы), ФА может также улучшать различные аспекты когнитивной функции, особенно исполнительной функции, и, по-видимому, эффективна на протяжении всей жизни. Современные дети живут в век технологий, где активные видеоигры (т. е. экзергеймы) являются идеальным решением для поощрения и поощрения большего расхода энергии в свободное время. Несмотря на потенциальную пользу для здоровья коммерчески доступных Exergaming у детей, этот метод PA не был хорошо изучен в качестве стратегии вмешательства для детей с FASD. Это пилотное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) направлено на разработку, внедрить и оценить 8-недельное РКИ, ориентированное на семью и на дому, с использованием экзергейминга для продвижения двигательное поведение, а также тормозящий контроль и внимание в семьях детей с ФАСН. Мы планируем использовать LeapTV™ — имеющуюся в продаже образовательную систему Exergaming, предназначенную для детей в возрасте от трех до восьми лет, которая делает упор на обучение посредством движения. Мы стремимся набрать 16 пар родителей и детей, чтобы оценить 1) осуществимость, приемлемость, уместность и потенциал принятия и поддержки вмешательства Exergaming с точки зрения родителей и 2) предварительную эффективность такого вмешательства в отношении физического и биологического здоровья детей. польза для психосоциального здоровья. Эта программа вмешательства PA является инновационной благодаря своему уникальному подходу к включению концепции здоровой семейной среды в экзергейм для оценки ее влияния на соблюдение требований, устойчивость и переносимость. Успешное завершение этого экспериментального исследования обеспечит эмпирическую основу для этого исследовательского процесса проектирования. Результаты этого пилотного исследования дадут информацию о надлежащем использовании экзергейминга у детей с ФАСН, а также заложат основу для будущих крупномасштабных многоуровневых многокомпонентных испытаний медико-санитарных средств массовой информации, которые затем могут быть адаптированы или транслируются в школьные или общественные условия и могут иметь значительное влияние на общественное здравоохранение.

Главный исследователь: Валентина Личери, адъюнкт-профессор кафедры нейробиологии

Клинические исследования показали, что до 80% детей с диагнозом расстройства алкогольного спектра плода (ФАСН) имеют серьезные нарушения сна, включая короткую продолжительность сна, тревогу во время сна, сопротивление сну, повышенную фрагментацию сна и парасомнии, которые могут повлиять на развитие когнитивных функций и деструктивное поведение. . Несмотря на несколько доклинических и клинических исследований, показывающих влияние пренатального воздействия алкоголя (ПАЭ) на поведение сон-бодрствование, молекулярные механизмы изучены недостаточно. Удивительно, но относительно небольшое количество исследований с моделями ФАСН на животных характеризовало влияние воздействия этанола на развитие организма на физиологию сна, и они были сосредоточены на высоких дозах, создающих концентрации в крови между 167-500 мг/дл. Тем не менее, эффекты умеренных ПАЭ, которые обычно возникают у многих групп населения в США и во всем мире, еще предстоит охарактеризовать. Кроме того, был достигнут значительный прогресс в использовании методологий, основанных на машинном обучении, для изучения физиологии сна, которые выявили три новых подстадии быстрого и медленного сна на модели грызунов, которые очень напоминают стадии сна человека. Наши недавние исследования показали, что слабое воздействие алкоголя во время беременности может влиять на когнитивное поведение и корковую функцию в зависимости от пола. Умеренный PAE изменил глиальные переносчики глутамата у потомства подростков мужского пола, которые участвуют в контроле внеклеточного глутамата во время сна и бодрствования. Воздействие алкоголя во время беременности вызывает значительное снижение уровня белка mGluR5R, рецептора глутамата, участвующего в регуляции сна. Интернейронопатия наблюдалась в моделях PAE, что предполагает возможную корреляцию с нарушениями сна, учитывая критическую роль корковых интернейронов в разных состояниях сна. Я предполагаю, что умеренное воздействие алкоголя на грызунов, эквивалентное первому и второму триместрам беременности человека, нарушает физиологию сна у подростков. Чтобы проверить эту гипотезу, я изучу цикл сна-бодрствования у самцов и самок мышей с ПАЭ подросткового возраста (40–60-й день после рождения), выполняя записи электроэнцефалографии (ЭГГ) и электромиографии (ЭМГ), и охарактеризую подэтапы сна с использованием основанных на ИИ данных. методы. Этот годовой пилотный проект будет представлять собой первую характеристику влияния умеренной модели PAE на архитектуру сна и предоставит новую экспериментальную основу для характеристики молекулярных путей, участвующих в нарушениях сна, наблюдаемых при FASD.