Лаборатория Мэтью Кэмпена

Top: Джессика Бегей (студентка магистратуры), Тамара Янг (аспирант), Алексис Уилсон (студентка UPN), Рауль Салазар (студент фармацевтической школы), Кэтрин Зиховски, доктор философии. (Доцент-исследователь).
Внизу: Мэтью Кэмпен, доктор философии. (Профессор), Гай Герберт (специалист-исследователь), Рассел Хантер (аспирант), Селита Лукас (специалист-исследователь), Джесси Денсон, доктор философии. (Директор по научным коммуникациям), Томас Уилсон (студент-фармацевт), Барри Блеске, фармацевт. (Кафедра фармацевтической практики и административных наук).

Доктор Кампен возглавляет лабораторию сердечно-сосудистой токсикологии Департамента фармацевтических наук. К нему присоединились коллеги Барри Блеске, Pharm.D. и Кэтрин Зиховски, доктор философии, группа прежде всего изучает сердечно-сосудистое воздействие токсичных веществ из окружающей среды. Текущие исследования включают понимание того, как вдыхаемые токсичные вещества, включая наноматериалы, частицы уранового рудника и озон, могут отрицательно влиять на кровеносные сосуды по всему телу.

Д-р Кампен руководит программой развития карьеры с наставниками KL2 в Центре клинических и переводческих наук UNM. Он также является заместителем директора по UNM Metal Exposure and Toxicity Assessment on Tribal Lands на юго-западе (UNM METALS) Центр исследовательской программы Superfund. В этих программах делается акцент на переводе исследований в области гигиены окружающей среды и токсикологии с лабораторных работ на стационарные - или от скамейки к окопам, как в случае с общественными работами, - и эта актуальность перевода встроена в большую часть подхода лаборатории сердечно-сосудистой токсикологии.

интересы исследования

Перекрывающееся нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и активация астроцитов в нервно-сосудистом отделе после острого воздействия O3 (Tyler et al., Toxicol Sci, 2019).

1. Усиление коронарного сужения за счет летучих органических токсичных веществ в воздухе.

Загрязнение воздуха, особенно твердыми частицами (ТЧ), оказывает существенное влияние на здоровье людей в мире, при этом Всемирная организация здравоохранения оценивает ежегодно 800,000 XNUMX дополнительных случаев смерти от сердечно-легочных заболеваний с помощью механизмов, которые не совсем ясны. Текущая работа в рамках нашей программы выявила потенцирующие взаимодействия между источниками горения ТЧ и соответствующими газообразными компонентами, которые могут усилить системную сосудистую токсичность. Несмотря на защитный барьер, создаваемый легкими, эндотелий системных сосудов является уязвимой мишенью токсического загрязнения воздуха и чувствителен к сочетанию компонентов PM и газа. Классические результаты воспалительной активации эндотелия наблюдаются у животных и людей, подвергающихся воздействию широкого спектра загрязнителей; такие реакции имеют центральное значение для раннего развития атеросклероза, а также для поздних стадий развития, таких как нестабильность и разрыв бляшки. Что остается неясным, так это путь, по которому токсичность загрязнения воздуха передается от легких к сосудистой сети. Мы постулируем, что воспалительная активация эндотелия возникает после вдыхания загрязнителей воздуха из-за окислительных модификаций компонентов крови и отражает общий способ действия многих загрязнителей. Плазма, полученная от людей, подвергшихся воздействию дизельного топлива или диоксида азота, активирует эндотелиальные клетки, предполагая, что передача токсичности от легких к системным сосудам осуществляется через кровоток. Многоигандный поглотитель и рецепторы распознавания образов на эндотелиальных клетках, включая лехтиноподобный рецептор окисленных ЛПНП (LOX-1) и CD36, могут представлять собой очаговое соединение, которое снижает сложные сывороточные изменения до общих патологических реакций сосудов. Цели обновленного проекта заключаются в расширении двух основных выводов исходного проекта: 1) газы и ТЧ взаимодействуют, усиливая токсичность для сосудов, и 2) вдыхаемые загрязнители увеличивают воспалительный потенциал циркулирующей крови. Таким образом, в Цели 1 мы выясним взаимодействия между PM и летучими органическими веществами в развитии системной сосудистой токсичности. Здесь мы выдвигаем гипотезу о том, что сочетание ТЧ с газообразной частью выбросов автотранспортных средств повысит токсичность для сосудов в зависимости от площади поверхности и состава ТЧ. В цели 2 мы будем измерять воспалительный потенциал циркулирующей жидкости относительно компонентов комбинированных выбросов двигателя и анализировать результаты с использованием новых статистических методов, разработанных для сложных смесей. Мы предполагаем, что эффективность острой активации эндотелиальных клеток циркулирующими факторами будет зависеть от дозы, усугубляться комбинированной фазой PM и газовой фазы и будет коррелировать с хроническим ремоделированием сосудов и окислительным стрессом. Наконец, в цели 3 мы определим относительный вклад CD36 и LOX-1 в легочную генерацию и эндотелиальный ответ на циркулирующие факторы, индуцированные O3 и MVE. Мы предполагаем, что, несмотря на сложные изменения химического состава атмосферы и состава сыворотки под воздействием загрязнения, мультигандные рецепторы CD36 и LOX-1 опосредуют эндотелиальный ответ и инактивацию NOS.

2. Системные последствия воздействия наноматериалов на рабочем месте для здоровья

(с доктором Эндрю Оттенсом, ниже):

Созданные наноматериалы (ЭНМ) обладают неизвестным токсическим потенциалом, и связь между биологическими эффектами и физико-химическими свойствами остается неопределенной. Наша долгосрочная цель исследования - обеспечить эффективное и точное профилирование безопасности ENM с различными характеристиками и условиями воздействия, что улучшит принятие решений в отношении рисков воздействия на человека. Наша цель в этой заявке - определить изменения состава сыворотки в результате воздействия ЭНМ легких, которые приводят к системной токсичности (в первую очередь, сосудистой и нервной). Мы предлагаем следующие конкретные цели, которые объединят инновационные результаты биоактивности ex vivo с расширенным масс-спектрометрическим анализом с высоким разрешением. В первой цели мы установим механизмы легочного происхождения модифицированных компонентов кровообращения, связанных с активностью металлопротеиназы и воспалением. Данные свидетельствуют о том, что циркулирующие факторы могут быть связаны с а) прямыми реакциями ENM и легочных клеточных / молекулярных компонентов или б) побочными продуктами деградации повышенной активности металлопротеиназы и что циркулирующие компоненты действуют через рецепторы распознавания паттернов на поверхности эндотелиальных клеток. Во второй цели мы оценим влияние на нервно-сосудистую и центральную нервную систему, возникающее в результате модификаций серомы, вызванных легочными ENM. Здесь мы разработаем и оптимизируем алгоритм на основе тегов последовательности для улучшения идентификации эндогенных пептидов в сероме, реагирующей на многостенные углеродные нанотрубки (MWCNT), что облегчит оценку вызванной ENM биоактивации в сосудистой сети мозга и диффузии. ENM-чувствительных серомных факторов через гематоэнцефалический барьер. Наконец, в третьей цели мы будем оценивать связанные с MWCNT характеристики кровообращения и воспалительный потенциал в образцах, взятых из когорты, подвергшейся профессиональному воздействию. Мы оценим биоактивность сыворотки с точки зрения активации эндотелия и свяжем с индивидуальными измерениями зоны дыхания элементарного углерода, маркера воздействия углеродных нанотрубок / нановолокон. По завершении этого проекта мы ожидаем определить ключевые физиологические и химические факторы, влияющие на токсичность ЭНМ, переносимого плазмой. Ожидается, что успешное завершение этих исследований станет важным шагом на пути к предотвращению / ослаблению неблагоприятных последствий для здоровья, связанных с воздействием ENM.

График линейной регрессии взвешенных ассоциаций близости заброшенных урановых рудников с мРНК хемокинового лиганда 2 (CCL2) из ​​ответов эндотелиальных клеток на сыворотку участников (Harmon et al., JESEE, 2017).

3. Вдыхание загрязненной пыли шахтных отходов как путь системной токсичности металлов.

Сердечно-сосудистые и метаболические заболевания находятся на подъеме в национальном масштабе, и все больше данных подчеркивает роль загрязнителей окружающей среды как дополнительных факторов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В Нью-Мексико и нации навахо существует множество заброшенных и неотремонтированных горнодобывающих районов, которые продолжают загрязнять землю, воду и воздух. Вдыхание богатых металлами твердых частиц (ТЧ) из горнодобывающих отходов может представлять нераспознанный риск сердечно-сосудистых и легочных заболеваний в затронутых сообществах. Существует тесная связь между металлами, содержащимися в ТЧ, переносимых по воздуху, и неблагоприятными сердечно-сосудистыми и легочными исходами, особенно хроническими воспалительными заболеваниями сосудов. Однако большая часть токсикологии сосредоточена на растворимых формах металлов, которые больше подходят для сжигания остаточной нефти в судоходной отрасли. На юго-западе США есть множество мест, где горнодобывающие отходы привели к серьезному загрязнению почвы смесями металлов, что привело к высоким уровням урана (U), меди (Cu), ванадия (V), никеля (Ni) и мышьяка (As ) и другие. Мы будем оценивать прямое и косвенное атерогенное воздействие вдыхаемых твердых частиц, полученных от сообществ с историей загрязнения смешанными металлами. Рабочая модель относится к сложным взаимодействиям в легких, которые приводят к вторичным продуктам кровообращения, которые вызывают воспалительные реакции эндотелия сосудов. Иммуномодулирующие рецепторы, такие как CD36, TLR4 и лехтиноподобный рецептор окисленного липопротеина низкой плотности (LOX-1), опосредуют сосудистые реакции на другие твердые и газообразные компоненты загрязнения воздуха. Влияние металлов на врожденный иммунный ответ сосудов изучено недостаточно. Мы предполагаем, что воздействие на легкие богатых металлами PM из племенных районов, загрязненных шахтными отходами, будет генерировать циркулирующие факторы, такие как окисленный ЛПНП, которые, в свою очередь, активируют воспалительную реакцию и дисфункцию в эндотелиальных клетках, зависящих от иммуномодулирующих рецепторов. Следующие ниже цели будут рассматривать эту гипотезу механистическим и трансляционным образом. В первой цели мы сравним эффективность образцов вдыхаемой пыли из горнодобывающих регионов с точки зрения системной сосудистой токсичности и воспалительного потенциала сыворотки крови. Во второй цели мы исследуем роль oxLDL и иммуномодулирующих рецепторов в управлении активацией эндотелия и дисфункцией, возникающей в результате воздействия богатых металлами PM. Мы будем избирательно противодействовать пути oxLDL / LOX-1 in vivo и in vitro для оценки результатов эндотелиальной дисфункции и сосудистого воспаления. Наконец, в третьей цели мы будем моделировать воздействие по ветру в когорте навахо, чтобы изучить связи с циркулирующими маркерами эндотелиального повреждения и воспалительным потенциалом сыворотки. Мы смоделируем воздействие переносимой ветром пыли и свяжем результаты с маркерами воспалительного / эндотелиального повреждения (oxLDL, растворимый ICAM и VCAM, эндотелин-1) и биоактивностью сыворотки крови у когорты из 252 членов нации навахо.

Недавнее исследование

Подборка наших публикаций

Тайлер С.Р., Жиховски К.Е., Санчес Б.Н., Риверо В., Лукас С., Герберт Дж., Лю Дж., Иршад Х., Макдональд Д. Д., Блеске Б. Э., Кэмпен MJ. Зависимость взаимодействия газа и частиц от площади поверхности влияет на легочные и нейровоспалительные исходы. Часть клетчатки токсикол. 13:64, 2016. PMID: 27906023; PMC5131556

Жиховски К.Е., Санчес Б., Педроса Р.П., Лоренци-Филхо Г., Драгер Л.Ф., Полоцкий В.Ю., Кэмпен MJ. Сыворотка пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне вызывает воспалительные реакции в эндотелиальных клетках коронарных артерий. Атеросклероз. 254: 59-66, 2016. PMID: 27693879; PMC5097675

Хармон М.Э., Льюис Дж., Миллер К., Гувер Дж., Али А.С., Шуи К., Каджеро М., Лукас С., Пачеко Б., Эрдей Е., Рамон С., Нез Т., Гонсалес М., Кэмпен MJ. Близость жилых домов к заброшенным урановым рудникам и воспалительный потенциал сыворотки в хронически незащищенных общинах навахо. J Exposure Sci Environ Epidemiol.27: 365-371, 2017. PMID: 28120833; PMC5781233

Арагон М., Топпер Л., Тайлер С. Р., Санчес Б. Н., Зиховски К. Э., Янг Т., Герберт Г., Холл П., Эрдели А., Око Т., Цейдлер-Эрдели П., Оттенс А. К., Кэмпен MJ. Сывороточная биологическая активность, вызванная воздействием легочных многослойных углеродных нанотрубок, вызывает нейровоспаление через нарушение кровяного барьера мозга. Proc Natl Acad Sci США, 114: E1968-E1976, 2017. PMID: 28223486; PMC5347541 

Zychowski KE, Kodali V, Harmon M, Tyler CR, Sanchez B, Ordonez Suarez Y, Herbert G, Wheeler A, Avasarala S, Cerrato JM, Kunda NK, Muttil P, Shuey C, Brearley A, Ali AM, Lin Y, Shoeb М, Эрдели А, Кэмпен MJ. Вдыхаемые твердые частицы, содержащие уранил-ванадат, полученные на территории урановых рудников, проявляют потенциальную сердечно-легочную токсичность. Toxicol Sci. 164: 101-114, 2018. PMID: 29660078; PMCID: PMC6016706.

Тайлер С.Р., Нур С., Янг Т.Л., Риверо В., Санчес Б., Лукас С., Колдуэлл К.К., Миллиган Э.Д., Кэмпен MJ. Старение усугубляет нейровоспалительные эффекты, вызванные острым воздействием озона. Toxicol Sci.163: 123-139, 2018. PMID: 29385576; PMC5920500

Мостовенко Э., Янг Т., Малдун П.П., Бишоп Л., Канал К.Г., Вучетич А., Цейдлер-Эрдели П.С., Эрдели А., Кэмпен MJ, Оттенс А.К. Циркулирующий биоактивный пептидом, вызванный воздействием наночастиц, вызывает системное воспаление и сосудистую дисфункцию. Часть клетчатки токсикол. 16:20, 2019. PMID: 31142334; ЧВК в процессе.