Открытие препарата для борьбы с жиром

Научная группа под руководством UNM обнаружила, что их противораковый комплекс борется также с ожирением и диабетом.

Эрик Просниц, доктор философии, и его команда надеются помочь 93 миллионам тучных американцев бороться с жиром. В статье, опубликованной в Science Translational Medicine, они сообщили, что G-1, соединение для борьбы с раком, которое они открыли несколько лет назад, снижает жир у мышей с ожирением. Хотя G-1 в настоящее время проходит фазу 1 клинических испытаний для лечения рака, Просниц и его команда планируют доклинические исследования по использованию G-1 для борьбы с жиром у людей с ожирением.

Ожирением страдают 40% взрослых в Соединенных Штатах, что приводит к заболеваниям, включая болезни сердца, высокое кровяное давление, диабет 2 типа и некоторые виды рака. По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, ожирение и связанные с ним состояния намного перевешивают другие причины смерти. Современные лекарства от ожирения не снижают его эффективно или вызывают нежелательные побочные эффекты.

Просниц и его команда изучали GPER, рецептор эстрогена, связанный с G-белком, который активирует G-1, потому что GPER влияет на определенные клетки рака груди. Когда лекарства от рака молочной железы, такие как тамоксифен и фулвестрант, блокируют рецепторы эстрогена в ядре клетки, они также активируют GPER, который находится в клеточных мембранах. Предыдущие исследования Просница показали, что GPER может играть роль в устойчивости к тамоксифену и подобным лекарствам, и это заставило его задаться вопросом, как G-1 влияет на незлокачественные клетки при недостатке эстрогена.

Эстроген считается женским гормоном, хотя мужчины вырабатывают его в небольших количествах. Низкий уровень эстрогена у женщин является признаком менопаузы, а у женщин в постменопаузе также выше уровень сердечных заболеваний, высокого кровяного давления, ожирения и диабета. Чтобы понять, может ли G-1 влиять на метаболизм у женщин в постменопаузе, Просниц и его команда исследовали мышей с низким уровнем эстрогена.

В своих исследованиях самки мышей с низким уровнем эстрогена быстро набирали вес, даже при соблюдении нормальной диеты, и быстро страдали ожирением и диабетом. Когда исследователи лечили этих тучных самок мышей G-1, мыши похудели, и их диабет исчез. Исследователи определили, что потеря веса произошла не из-за того, что мыши меньше ели или больше двигались; это было результатом того, что их тела делали с калориями, которые они съедали. Вместо того, чтобы хранить калории в виде жира, мыши использовали их в качестве топлива.

«Их метаболизм изменился», - говорит Просниц. «Мыши показали повышенный расход энергии».

Команда Просница также изучила мышей-самцов, у которых от природы низкий уровень эстрогена. Самцов мышей кормили диетой с высоким содержанием жиров, что приводило к ожирению и диабету, а затем некоторых лечили G-1. Хотя обработанные мыши не теряли в весе, они также не прибавляли в весе, как необработанные мыши. Что еще более важно, их диабет улучшился.

«Этот результат позволяет предположить, что G-1 по-разному влияет на ожирение и диабет», - говорит Просниц. «Самцы мышей, получавших G-1, были метаболически более здоровыми, хотя они все еще страдали ожирением».

Наконец, команда также кормила самок мышей с низким содержанием эстрогена диетой с высоким содержанием жиров. Эти мыши очень быстро стали тучными, но, как и их сестры, соблюдающие нормальную диету, они похудели, и их диабет улучшился, когда их лечили G-1. Эти результаты, говорит Просниц, могут указывать на половые различия в действии препарата или в способах передачи сигналов GPER в клетках самцов и самок.

Чтобы узнать, как G-1 увеличивает расход энергии, команда исследовала коричневые жировые клетки, которые выделяют тепло, а не хранят лишние калории в виде жира. То, что они обнаружили, их удивило: при обработке G-1 клетки расходовали больше энергии.

«Это хорошо согласуется с тем, что мы видели у мышей, - говорит Просниц, - и предполагает, что G-1 может снизить ожирение, воздействуя на коричневые жировые клетки, сжигающие лишние калории».

В будущей серии экспериментов Просниц планирует изучить, как сигналы от GPER вызывают клеточные изменения, которые вызывают использование большего количества энергии. Он надеется, что однажды G-1 сможет произвести революцию в лечении нарушений обмена веществ. Тем временем он и его команда начинают долгий путь к клиническим испытаниям, которые проверят способность G-1 бороться с ожирением и диабетом у людей.

-

"Доклиническая эффективность GPER-селективного агониста G-1 на мышиных моделях ожирения и диабета"была опубликована в выпуске журнала Science Translational Medicine от 29 января 2020 года. Авторы: Гитанджали Шарма, Челин Ху, Даниэла И. Стакичини, Джонатан Л. Бригман, Мейлиан Лю, Франк Мове-Джарвис, Рената Паскуалини, Вадих Арап, Джеффри Б. Артерберн, Хелен Дж. Хэтэуэй и Эрик Р. Просниц.

Эрик Просниц, доктор философии, является заслуженным профессором и руководителем отдела молекулярной медицины кафедры внутренней медицины Медицинской школы Университета Нью-Мексико. Он является одним из руководителей исследовательской программы по лечению рака в Онкологическом центре UNM.